文 /　TTY制剂研发处胡宇方博士、药师

前言

　　Amtrel 锭剂为本公司于1998年开始研发的抗血压药，在2006年取得药证(CPP)。图一就是这锭剂的外观。圆圆的、扁扁的、中间有一切痕的白色锭剂。这看似平凡无奇的产品，居然要耗时8年的开发，还有申请专利耶！

Amtrel的故事可从他的名字说起。由于产品中含两项主成份：5 mg Amlodipine 和10 mg Benzaepril HCl，所以最早是被称为A加B。在这研发专案进行不久，就更名为AmloBen。但是在2001年6月间又被改为Latrel，这可以由国外厂(Novartis)对照药的Lotrel(R)之名，可窥知此名的内涵。

图一   Amtrel 锭剂外观

2004年再被更名为Amtrel，这可以说是AmloBen和Latrel的混血，也反应了该产品在研发过程和行销思绪的演进。而这样的变动却严重影响研发文档上名称的连贯性。为此，本公司发出数次更名备忘录，以说服药政单位这些文档是属同一产品。这也进而促使本公司研发单位从此以后，放弃以商品名而改用主成份名为研发代号。

图二   Lotrel(R)胶囊外观

　　改的还不只是名字，事实上，连剂型也改过。Novartis的Lotrel(R)为一胶囊剂型产品，如图二。不讳言，这胶囊的外观也是相当平淡无奇。不论如何，Amtrel…喔，应该说AmloBen的原本也是外表平凡的胶囊剂型，当打开Lotrel(R)胶囊的那一剎那(图三)，才知道这胶囊有些不平凡：胶囊中不但有粉末，还有一个锭剂。这时候Amtrel的故事才开始。

专利限制、突破专利、专利申请

Novartis生产的Lotrel(R) 其是将Benazepril HCl先做成一个锭剂核心并以膜衣包覆，再将Amlodipine制作成颗粒粉末，最后将上述两种药物充填入1号胶囊中。这制作的用意在于避免所含的两主成份原料的接触，而生成生物化学性交互作用。令人头疼的是Novartis将这样的制作申请专利(USP6,162,802)。这意味着，为了避免侵权，我们得开发另一删除交互作用的新方法，Amtrel才有上市的可能。

图三   Lotrel(R)胶囊内容物

　　台湾东洋的研发团队分别制造特殊的Amlodipine和Benazepril HCl颗粒粉末，这种特殊颗粒粉末不会因互相的接触而生成两成份的化学反应。再将这两种成份的颗粒粉末充填至胶囊中即可得到一新制造方法的产品了。必须一提的是这样的特殊制程产品仍须展现与Lotrel(R) 胶穰一样的药物动力(PK)特质和临床结果，也就是所谓的Bioequivalent(BE)。这目标让研发人员足足忙了两年。试想一般只含单一成份的药品要达到BE就有相当的困难度，两个主成份皆得同时达到BE的复方产品的难度，也如该产品药效般：有加乘作用。

　　复方产品的分析化验方法，不但要确认各主成份的质与量，更重要的是要能保证各自的成份检测不受其他成份的干扰；以Amtrel而言，相较于一般单方产品分析化验的开发工作，其质与量上就多出四至五倍以上的差异。又由于该产品的颗粒粉末是经特殊的制造处理，以致在两种主成份较不易均匀混合，为此又再历经一番努力才得以克服；混合的问题克服了，胶囊充填量的稳定性与颗粒粉末的流动性息息相关，则又是另一个可大书特书的历程。不论如何，在试制量产和1年安定性试验的成功条件下，一份完整的产品质量资料(CMC)在2001年完成，静待这研发的结晶能成功上市。

　　2002年，一个让人振奋的建议由公司的行销部门捎到本研发单位来：锭剂会比胶囊制剂更有医疗上的优势。这是因为锭剂可以剥半，利于剂量的调整；这需求又是抗血压药品用药的需求。基于使用者的需求和精益求精的精神，我们立即着手开发锭剂产品来替换原已完成的胶囊制剂。但是锭剂是将粉末经高压冲击而融合(Fusion)成一固体硬块，这样使得原本各自分离的颗粒粉末融合成一体，两主成份的交互作用必然生成。也就是说前述在胶囊剂型时所设计的方法，无法施用锭剂剂型。也就是说，制程工程重归于起点，再重新考量如何避开两主成份的交互作用的方法。不但如此，锭剂产品的药物动力表现结果仍须与原厂Novartis的Lotrel(R) 胶囊一样。简单的说，现在的任务就是既要避开Novartis的专利，又要让这两种不同的剂型能有BE的表征。这项艰钜挑战在2003年中达成，年底前也完成全新的CMC文档，送交药政单位进行审核，不久也传来令人兴奋的好消息：BE试验通过！

　　为了维护这个得来不易的成果，本公司研究单位即刻撰写和申请这锭剂制程的专利。由于我国智慧局审核委员对药剂学十分陌生，因此进行了多次书面沟通，但仍不得要领，最后，与审核委员对谈，他们非常认同我们的申请案，也深切的体会我们在药剂学上的贡献与努力，甚至组团到本公司实验室参观与交流。至此，本案在专利上的突破与创新上堪可慰藉。

可调整剂量的锭剂

　　取得专利并非我们开发Amtrel的主要目标。由原本的Lotrel(R) 胶囊剂型，转变为锭剂就是为了要能使Amtrel能够剥半，以让使用者能调整剂量和有更多的剂量选择。事实上，剥半后的锭剂并不全然具有原本的药物释放特质，也不尽然有相同的动力学(PK)结果。图四与图五则是表达Amtrel在剥半后仍能与未剥半的锭剂有相同的溶离曲线(dissolution profiles)，证明了Amtrel锭剂能达到预定的“可剥半”目标。

图四   Amtrel未剥半与剥半中的Amlodipine溶离曲线比较

图五   Amtrel未剥半与剥半中的Benazepril HCl溶离曲线比较

GMP到cGMP

　　国内于2001年将制药GMP规范提升至先进国家的cGMP水平。这个变革严重的冲击到Amtrel的研发工程。例如，GMP在主成份原料(API)的要求是依照生产厂的品管化验规格进行检验即可；而cGMP的要求则是必须提供原料合成的详细步骤，以佐证其化验规格设计的合理性。听似合理的要求，对国内药厂却是件不可能的任务。试想原料合成的详细步骤是生产厂商的智慧财产，怎会轻易的缴出？尤其是绝大部份的原料厂都在国外，更不会揭露给我们这些在另一国度的小客户；另外，国内药厂在未上市的情况下，需求量非常低，这些厂家不会为了这点微薄的营业额而有所退让。事实上，在国际上cGMP的这项建议也才于2000年开始，多数的国家和原料厂商都还没来得及实施。即便能实施的美国也有相当完善的配套措施才可行。这配套措施是原料厂商将这高度商业机密的合成方法与步骤直接送入美国FDA审核，购买的厂家也无法窥知其内容。而国内药政单位并无此服务，但是却强烈要求这项信息。

　　2004年，药政单位果然要求台湾东洋提供原料检测规格合理性资料。Amtrel的原料在1998年初即已购入，如何回头向原料厂商要求释出数年前采购产品的高度商业机密？或许可说是台湾东洋的“深谋远虑”，早在2001年即已向该厂商多次的斡旋和藉由2003年参访该厂的机会，勉强取得其粗略合成生产GMP文档。可是这样的信息仍不足以佐证其检测规格的完整性。举例来说，残余溶媒的检验是主成份原料(API)重要检测项目之一。目的是检测合成步骤中所用的有机溶媒是否仍有残留在最终产品中。因此必须先知到合成每一步骤里用了哪些溶剂，才能订定该检测哪些有机溶剂。图六是自原料厂商所取得Benazepril HCl的粗略合成流程图。图中只简述其合成的方向和策略，并未将每步骤中所用的溶剂和使用量标明出来。未标明的原因就是基于所谓的商业机密。但是对我们而言就得推演其所有可能使用的溶剂。为了使“猜错”的机率降低，必然以地毯式的态度来列举可能的使用溶剂，因此，该原料就多达8种有机溶剂必须运行残余溶媒的检测。

图六   Benazepril HCl的合成流程图

　　即便如此，在多次书面解释后，药政单位仍不接受我们这样严格的品管设限，只好要求给予面审的机会。2004年10月6日，台湾东洋研发团队在药政处会议厅里，向20多位国内的学者、专家进行简报与讨论，最后取得认同与支持。至此，Amtrel的CMC总算告一段落，只等临床试验完成，上市的日子是指日可待的。

结语

　　是的，那颗圆圆的、扁扁的、中间有一切痕的白色锭剂，看似平凡无奇的Amtrel终于上市了！Amtrel的成功上市，代表着我国制药产业的精益求精的精神，也代表着我国药厂向世界级原厂药厂挑战的勇气展现。