文：台北荣民总医院 教学研究部 免疫研究室 彭和珍 医师/免疫学博士
台北荣民总医院 儿童医学部 吴克恭 资深主治医师

　　 人体与外界接触的表面组织，可分为二大部分： (一) 皮肤表皮组织，成人约2平方公尺。(二) 黏膜组织，成人约300平方公尺，远大于皮肤表皮组织 。

肠道是人体最大的免疫反应发生部位
　　 由于皮肤有角质化表皮层，正常未受伤时，可完全阻隔外面的各种抗原。所以，正常未发炎的皮肤，不会有白血球浸润；皮肤相关淋巴组织，较缺乏各种抗原刺激时，体积较小；当皮肤发炎时，才变肿大。 反之，广大的人体黏膜组织，是各种抗原不断进入的通道，包括： (甲) 多层鳞状上皮细胞构成的口腔黏膜，鼻咽(含扁桃腺) 食道上端，泌尿道与生殖道，与 (乙) 单层柱状上皮细胞构成的胃肠黏膜 (成人约200平方公尺)，呼吸道黏膜 (成人约80平方公尺)，与食道下端。柱状细胞间有tight junction，是单层柱状上皮细胞黏膜的特征。所有黏膜组织的共同特征，则是会分泌：(1)黏液mucus，与 (2) 分泌性免疫球蛋白A(secretary IgA；SIgA)。

　　黏膜组织是人体与自然界各种抗原接触沟通的主要部位。因此，人体的免疫系统 80﹪的免疫细胞，是分布在黏膜组织。所以，黏膜相关淋巴 系 统 (Mucosa-associated lymphoid system)，是主导人体与自然界抗原之间，消息传递的主角。黏膜组织中，又以 (1) 肠道相关淋巴组织，与 (2) 呼吸道相关淋巴组织 (包含口鼻腔相关淋巴组织与扁桃腺) 为最重要。其次，它还包括 (3) 泌尿生殖道相关淋巴组织，眼睑膜与各种汗腺、皮脂腺的分泌管。

　　肠道是人体最大的淋巴器官，因为： (1) 肠道拥有人体的60-65﹪淋巴细胞，(2)成人肠道每天分泌约3-4克SIgA，它占每天生成抗体量6成以上。人体血液中，IgG浓度为5-15g/L，远大于血液中IgA浓度(0.5-3.5g/L)。因此，血中IgG的确比IgA高好几倍。然而这是因为大部分IgA都是以SIgA形式，分泌到黏膜外。其实，成人每天可形成约4.5克IgA，约2.4克IgG，约0.6克IgM，的确生成较多IgA。

免疫细胞的回流特性
　　 肠黏膜免疫组织初步被抗原活化的 T与B细胞，会经由淋巴液回流到循环血液中，当血液流经肠黏膜组织时，当初是在肠黏膜免疫组织，初步被抗原活化的T与B细胞，因具有肠黏膜组织的特殊回流接受体(homing receptor)， 以醣蛋白α4β7 integrins为主的接受体，会与肠黏膜附近的微小静脉(high endothelial venules；HEV) 管壁细胞表面的配合体(ligand)，MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1)结合。MAdCAM-1只表现在肠道主要淋巴组织Peyer`s patches的HEV，与肠黏膜层lamina propria的HEV，不会出现在皮肤组织的HEV。

　　相反地，在皮肤被初步活化的 T与B细胞，经淋巴液回流进入循环血液中，其细胞表面具有特殊的回流接收体vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)，当它们流经皮肤组织微小静脉HEV时，会与微小静脉血管内皮细胞表面特殊的配合体peripheral lymph node addressin (PNAd)结合，却不会跟肠道HEV的MAdCAM-1结合。

　　回流细胞的 homing receptors，遇到具有特异亲和力的配合体时，会停在微小静脉HEV的血管壁，再慢慢穿出细胞间隙，回流进入组织。从黏膜组织活化T与B细胞，都会回流黏膜组织，进行被活化的免疫反应。例如，B细胞回流到黏膜组织后，被附近回流的活化T细胞分泌介白质IL-5与IL-6进一步刺激活化，终于成熟成大量分泌IgA的桨细胞(plasma cells)。

　　SIgA 经由黏膜上皮细胞，分泌到黏膜外面， 是共同黏膜免疫系统(common mucosal immune system)的主要特征，也是当前黏膜疫苗(mucosal vaccine)开发的主要根据。因为，只有它可以刺激SIgA形成，保护疫苗投与处的黏膜，或身体其它黏膜组织。反之，所有非经由黏膜组织给予的疫苗，不会刺激专一性SIgA形成，对保护黏膜组织无效，它活化刺激B细胞分泌的IgG，只对穿越黏膜组织，已侵入人体的抗原或其病源体有中和反应。

肠道黏膜免疫反应的作用区域
　　 人类肠道由于有无数绒毛，增加许多吸收营养素的表面。相对地，也增加暴露于各种肠菌或抗原可能入侵的界面。绒毛由柱状上皮细胞表层 (Epithelium)完整覆盖，其下方的固有层lamina propria，包含许多免疫专一性、活化的CD4及CD8 T细胞，及B细胞(含分泌IgA的桨细胞)。这些有记忆的memory T与B细胞，具有共同表面分子CD45RO(已活化)、α4β7及LFA-1，后两者均是homing receptors。因此，lamina propria被认为是黏膜免疫反应的作用区(effector sites)。

　　lamina propria也含有许多可以直接抵抗入侵细菌的吞噬细胞(macrophage)，及较少数树突细胞(dendritic cells; DCs)；由于后两者可能在吞噬入侵病原菌或抗原之后，再移行经淋巴液到肠系膜淋巴结(MLN)内，进行抗原呈现细胞(antigen- presenting cells ;APC)的功能。

　　当前认为小肠黏膜有许多淋巴细胞聚集的 Peyer`s patches (PP)，最可能是肠道黏膜免疫反应的诱发区(induction sites)。因为，PP内有：(1)许多B细胞聚集的lymphoid follicles，及(2) 许多T细胞聚集的interfollicular areas。特别在PP 的follicles上面，覆盖有特殊M细胞的上皮层，它不但没有绒毛层覆盖，而且紧接着特殊FAE(follicle-associated epithelium)底下，有称为Dome area的区域，内含可能的APC如DCs与macrophages，及许多T与B细胞 (Fig1、Fig2) 。

　　FAE的M细胞也具有吞噬肠腔外抗原的能力。由于FAE不像绒毛的epithelium，后者是由厚厚一层SIgA及goblet cells分泌黏液的保护，FAE是明显要特别暴露在肠道各种可能抗原下。因此，FAE被认为是各种肠菌与肠道免疫系统，双方沟通的重要设计。

肠道黏膜免疫反应的流程
　　 肠腔各种抗原可能在 Dome area 被APCs吞噬后，直接呈现给Dome area附近的未活化T细胞，该初步活化T细胞由淋巴管回流经MLNs，并逐渐进一步活化。也可能由APCs携带到interfollicular area，再呈现给未活化T细胞，而初步活化T细胞再回流经MLNs。另外，APCs也可能移行到MLNs，才呈现抗原给MLN的未活化T细胞。上述逐渐进一步活化的T细胞(T lymphoblasts)，回流到循环血液中，又会经由特殊的homing receptors (MAdCAM-1)，回到黏膜组织；特别在回到lamina propria，才成熟为完全活化的CD4+辅助性T细胞(helper T cells; Th cells)，或CD8+细胞毒杀性T细胞(cytotoxic T cells; Tc cells)。

　　反之，进入 Dome area的抗原，可以很容易接触到底下由follicle较外层，小而未活化B细胞组成的细胞圈(small resting B cells in mentle zone)，直接初步活化有专一性IgM或IgD阳性的B细胞。可能在这初步与B细胞接触的PP内的微环境(microenvironment)，具有较高浓度的TGF-β，所以B细胞在PP初步活化时，就会class switch成为具有细胞表面IgA阳性的B细胞(B lymphoblasts)，它们经淋巴液回流入循环血液后，会再回流到黏膜组织，在lamina propria成熟为分泌IgA的浆细胞。

　　对肠道细菌及各种颗粒性抗原 (particulate antigens)，肠道免疫反应主要是刺激专一性SIgA形成，再分泌到黏膜外，与该抗原形成免疫复合体(immune complex)，从而阻止该抗原靠近黏膜，达到阻隔作用(immune exclusion)。这个作用可防止病原菌在黏膜层长期停留，形成菌落(colony)的机会也大大减少。一般病原菌在黏膜要先形成colony，局部分泌有毒代谢产物(entertoxin)，破坏黏膜上皮层，才会侵入底下的lamina propria；而不断分泌的SIgA可以有效防止菌落形成，达到保护黏膜组织的功能。

口服免疫耐受性的重要性
　　 对可溶性的小蛋白质小分子，肠道免疫系统却是形成免疫耐受性为主，称为口服免疫耐受性 (oral tolerance ；OT)。婴儿早期，由于肠道免疫系统尚未成熟，有些婴儿对牛奶蛋白质尚未能形成免疫耐受性，故食物过敏以婴儿期对牛奶过敏最为常见(cow milk allergy ；CMA)。等待1-2年后这些患者肠道免疫系统日渐成熟，原本患CMA的，也逐渐有耐受性了。

　　OT的形成机转，当前仍未完全了解，蛋白质抗原可能经由PP的未成熟DCs，或未完全活化的macrophages，它们当APC时PP的微环境IL-10或TGF-β较高，有利于诱发未活化T细胞被活化为免疫调控性T细胞(regulatory T cells；Tr cells)。另外，蛋白质抗原也有可能经由lamina propria进入，经COX-2阳性的 macrophage 当APCs，当它们移行到MLNs才是呈现给未活化T细胞。另外，这些可溶性蛋白质抗原也可能经门静脉(portal vein)，在肝脏由Kupffer cells当APCs呈现给T细胞。后者经实验注射可溶性蛋白质抗原到门静脉的确会形成免疫耐受性，称为”portal vein tolerance”的现象。

Fig1：活化的macrophage 分布在villi的 lamina propria 部位

Fig2：M细胞下方的Dome area 区域分布着大量活化的macrophage(萤光量点处)