文：中山医院药剂科 洪宝玉药师
摘要
脑膜炎是指病源体侵犯大脑周围的黏膜组织以及脊髓，而 细菌性脑膜炎是一种危及性命 (life-threatening) 的疾病 , 必须早期诊断及早治疗 。 有 75% 以上的细菌性脑膜炎都是由肺炎双球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) 及脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) 三种细菌引起的，其 最主要的治疗是抗生素，使用时有几个重点如下：选择能穿透血脑障壁 BBB (Blood-brain-barrier) 的抗生素、选择具有杀菌效力 (bactericidal) 的抗生素、使用最大剂量的静注型抗生素。
在台湾由于 Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniae (PNSSP) 的比率大于 60% ，而且 S. pneumoniae 又是 细菌性脑膜炎最重要的致病菌，因此经验性抗生素需合并使用 Vancomycin + 第三代的 Cephalosporins ，如果细菌培养的报告证实是 penicillin-susceptible S. pneumoniae (PSSP) 再改为 penicillin 治疗。 关键词： 细菌性脑膜炎 (Bacterial Meningitis) 、 血脑障壁 (Blood-brain-barrier) 、 Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniae (PNSSP) 、 penicillin-susceptible S. pneumoniae (PSSP) 、 肺炎双球菌 (Strptococcus pneumoniae) 、感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) 、脑膜炎双球菌 (Neisseria)
。
前言
细菌性脑膜炎的临床表现
急性脑膜炎是病人在几小时内就很快的出现头痛、神智不清、甚至昏迷。 典型的症状包括：发烧、头痛、脖子僵硬及大脑功能异常；其它症状如恶心、呕吐、盗汗、虚弱无力、肌肉酸痛、畏光也蛮常见的。大脑功能异常常见的表现有：意识不清、谗妄、嗜睡、甚至昏迷、抽搐；也可因为颅内压力上升造成脑神经病变的症状。抽搐 在儿科病童的发作率可高达 30% ，尤其在由感冒嗜血杆菌所引致的脑膜炎病例中最多。 此外 脑膜炎双球菌的病人中有 66% 在皮肤上可见到紫斑 (petechial ) 。
诊断
脑膜炎的诊断最主要还是要靠腰椎穿刺来得到脑脊髓液的检体。 脑脊髓液检查中光是靠抹片检查、白血球总数及分类、糖量及蛋白质四项便足以做鉴别诊断，涂片除了要做革兰氏染色以外，尚要做耐酸性染色 (acid-fast stain) 及墨汁染色 (Indian ink stain) ，以检查是否有结核菌及隐球菌 (cryptococcus) 。
致病菌种
任何细菌，只要能进入人体，都有可能成为细菌性脑膜炎的致病菌种。虽然致病细菌的种类很多，但有 75% 以上的细菌性脑膜炎都是由肺炎双球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) 及脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) 三种细菌引起的。除了这三种细菌以外，若病人未曾开刀且没有外伤时，李思特菌 (Listeria monocytogenes) 是第四种最常见的致病菌种。一般探讨可能的致病菌的感染，是以年龄及所处的疾病状态来做区分，例如： 在新生儿 ( 小于一个月 ) 脑膜炎，最常见的是革兰氏阴性杆菌，其中又以大肠杆菌 ( E. coli ) 占最多数， Listeria monocytogenes, B 群链球菌 (Group Bstreptococci) 也常好发于新生儿。在小孩子 ( 指一个月到 15 岁 ) ，最常见的是流行感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) ，其次是脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) ，最后才是肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) 。在成年人，最常见的是肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) ，其次是脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) ，流行感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) 反而比较少见。老年人 可能的致病菌是 肺炎双球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，李思特菌 (Listeria monocytogenes) ，及革兰氏阴性杆菌等。 头部开刀后发生脑膜炎的致病菌种，以革兰氏阴性肠内杆菌最多，如 克列伯氏杆菌 (Klebsiela sp.) ，大肠杆菌 ( E. coli ) 及绿脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa) 其次为 Staphylococcus aureus (10-15%) 、 Staphylococcus epidermidis(10%) 及 Streptococci 。放置脑脊髓液引流管 (CSF shunt) 的病人发生感染的病例中，最主要的菌种为 Staphylococcus epidermidis ， Staphylococcus aureus 及革兰氏阴性杆菌 (Psuedomona aeruginosa) 。 头部外伤可形成一使细菌能轻易侵入脑膜的通道，菌种则以肺炎双球菌占 80% 最多，其它像 Streptococcus 、 Neisseria 、 Haemophilus 及革兰氏阴性杆菌则较少见。倘若外伤是由如子弹等外物所引起，因有异物、骨片、血块或坏死组织存在，致病菌以金黄葡萄球菌 (staphylococci) 为主。 其它疾病如镰状细胞贫血症 (sickle cell anemia) 的病人及脾脏切除后易受肺炎双球菌的感染。
治疗
细菌性脑膜炎最主要的治疗是抗生素，使用时有几个重点如下：
- 选择能穿透 BBB 且具有杀菌效力 (bactericidal) 的抗生素
因为脑膜与血管间有一天然的屏障血脑障碍 (Blood-brain-barrier ，简称 BBB) ；在治疗时要考虑的是药物能否通过 BBB ？有几个因素会影响抗生素从脑微血管血液中穿透进入中枢神经系统的能力包括（ 1 ）脑膜的发炎可增加抗生素的穿透力如大部份的 penicillins 和第三代 cephalosporins ，见表一（ 2 ）高脂溶性抗生素较易进入脑脊髓液如 chloramphenicol 、 metronidazole 、 trimethoprim 等，而 rifampin 在中枢神经的穿透力也很好，常合并 vancomycin 用来治疗中枢神经 coagulase-negative staphylococcus 之感染。（ 3 ）抗生素离子化程度也会影响其穿透进入中枢神经系统的能力。（ 4 ）抗生素与血清蛋白键结的程度也可能影响其穿透力，键结力愈弱则其脑脊髓液的穿透力愈强。虽然 ceftriaxone 有很高的蛋白质结合力，但因其在脑脊髓液内维持可靠的杀菌力，故多年来常被用于细菌性脑膜炎。（ 5 ）低分子量的抗生素较易通过脑脊髓液屏障，但当脑膜发炎的情况下 vancomycin 在脑脊髓液的治疗浓度亦可达成。
| 表一、抗生素穿透进入 脑脊髓液的程度 |
Therapeutic Levels in CSF with or without inflammation
Trimethoprim, Chloramphenicol, Metronidazole,rifampin,INAH
Therapeutic Levels in CSF with inflammation of Meninges
Penicillins : Penicillin G, Ampicillin, Ticarcillin, Nafcillin, Piperacillin
Cephalosporins : Cefuroxime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefepime
β -lactams : Imipenem, Meropenem, Aztreonam
Fluoroquinolones : Ofloxacin, Ciprofloxacin
Vancomycin
Nontherapeutic Levels in CSF with or without inflammation
Aminoglycosides : Amikacin, Gentamicin
Cephalosporin s： First-generation, Second-generation Cephalosporins
Other agents : Clindamycin, Azithromycin, Erythromycin |
| 注 ： Fluoroquinolones 类抗生素虽然穿透脑脊髓液的能力很好，但因有潜在的神经毒性以及抗革兰氏阳性菌的强度较弱，故较少用于脑膜炎的治疗。 |
- 经验性抗生素的选择以广效性的抗生素为主，不同的年龄层、不同的病况会有不一样的致病原。在细菌培养结果未出来或革兰氏染色未辨识出那一类细菌时，一般经验性抗生素的选择以广效性的抗生素为主，考虑 主要致病菌和年龄之关系及病人本身的疾病状态而 选择的经验性抗生素，应以能够涵盖可能的菌种为主，一旦细菌培养有了结果，则使用的抗生素就要依其敏感性而有所改变。
| 新生儿至一个月： |
最常见的致病原为 B 群链球菌 (Group Bstreptococci) 、 大肠杆菌 ( E. coli ) 、 L. monocytogenes ， 所以 使用 Vancomycin + Ampicillin + Cefotaxime ，加上 Ampicillin 是为对抗 L. monocytogenes ( 因 vancomycin 对 Listeria monocytogenes 的杀菌效果不可信而第三代 cephalosporins 则缺乏杀菌力 ) ， 第三代的 Cephalosporin 中 不可使用 ceftriaxone ，因会引起新生儿的黄疸 。
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| 一个月至三个月： |
最常见的致病原为流行感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) 、肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) ，使用 Ampicillin 加第三代的 Cephalosporin ，也有建议并用 Vancomycin ，替代药物 Meropenem + Vancomycin 。
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| 三个月至十八岁： |
对三个月到六岁的小孩最常见的致病原为流行感冒嗜血杆菌 (Hemophilus influenza) ，先使用第三代的 Cephalosporin ，也有人建议用 Ampicillin 加 Chloramphenicol ，对年轻人，最常见的致病原是肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) 、 脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) 、 故可先使用 Penicillin G 或 Ampicillin 。
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| 十八岁至五十岁： |
最常见的致病原为 脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) 、肺炎双球菌 (Strptococcus pneumoniae) ， 使用 第三代头胞菌素 + Penicillin G ， 替代药物为 Meropenem + Vancomycin 。
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| 五十岁以上： |
最常见的致病菌为 肺炎双球菌、肠内菌、感冒嗜血杆菌、脑膜炎双球菌， 李思特菌 (Listeria monocytogenes) ， 故可先使用 第三代头胞菌素 + Ampicillin ，或第三代头胞菌素 + Penicillin G ， 替代药物为 Meropenem + Vancomycin 。 头部外伤时或是开刀后，最主要的菌种为 Staphylococcus epidermidis ， Staphylococcus aureus 及革兰氏阴性杆菌 (Psuedomona aeruginosa) ，建议的首选抗生素为 vancomycin + ceftazidime 或加 cefepime 。若有放置引流管时，有学者建议还要加上 rifampicin 。
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另有文献指出在治疗 pneumococcal meningitis 时，使用三合一疗法 CVR ( ceftriazone + vancomycin + rifampicin ) 的效益没有比使用 ceftriazone + rifampicin 来的好，而 ceftriazone + rifampicin 之效果更优于 ceftriazon + vancomycin 。
另外针对脑膜炎双球菌 (Neisseria meningitidis) 之治疗及预防 治疗： 假如 Penicillin-sensntive 则使用 Penicillin G 或 Ampicillin ， Penicillin-resistance 则使用第三代头胞菌素或 chloramphenicol 或 Fluoroquinolone ， 预防用药为 Rifampin 、 Ciprofloxacin 、 ceftriazone 。 ( 孕妇建议使用 ceftriazone)
| 预防用药剂量： |
| Rifampin ： |
小于一个月 5 mg/kg Q12h 使用 2 天 |
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大于等于一个月 10 mg/kg Q12h 使用 2 天 |
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成人 600 mg Q12h 使用 2 天 |
| Ciprofloxacin ： |
成人 500 mg 单一剂量 |
| Ceftriazone ： |
小于 15 岁 -125 mg 单一剂量 |
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大于等于 15 岁 -250 mg 单一剂量 |
- 使用最大剂量的静注型抗生素
- 治疗的疗程
关于抗生素治疗细菌性脑膜炎的疗程需多久，并没有一定的标准，常规上若是 Streptococcus pneumoniae 、 Neisseria meningitides 和 Haemophilus influenzae 等所引起的脑膜炎一般要治疗 7-14 天。 Listeria monocytogenes 、 Group B streptococcusi 等所引起的脑膜炎，若给予较短的疗程可能会引起较高的复发率，故最少要给予 14-21 天较长疗程， 新生儿或 和 enteric gram-negative bacill 所引起的脑膜炎甚至需更长的疗程 21 天以上 , 然后最终疗程可能视个人而异，一般 要靠重复进行腰椎穿刺，看脑脊髓液检查结果的变化，才能确定治疗期的长短。
结论
细菌性脑膜炎是 内儿科领域中，最需要立即给予适当治疗的疾病之一， 有报告指出开始治疗细菌性脑膜炎的时间，延迟一日开始，则死亡率增加五倍。因而早期诊断早期治疗的原则，运用在细菌性脑膜炎的治疗上，更形重要。通常怀疑是细菌性脑膜炎，最好在 30 分钟内，根据可能的致病菌种 给予足量的抗生素， 一般 对抗肺炎双球菌首选为 Vancomycin + Cefotaxime/Ceftriaxone 替代药物 Meropenem ，感冒嗜血杆菌使用 Cefotaxime/Ceftriaxone ，替代药物 Meropenem 、 Chloramphenicol ，脑膜炎双球菌使用 Penicillin G 或 Ampicillin 替代药物 Chloramphenicol 、第三代 cephalosporins ，李思特菌用 Penicillin G 或 ampicillin 。强调的重点是一旦细菌培养有了结果，则使用的抗生素就要依其敏感性而有所改变。
参考资料
Applied Therapeutics : The clinical use of the drug Seventh edition
Antimicrobial Chemotherapy Fourth edith
Drug Information hand book 2005-2006
Drug Facts And Comparisons 2002
John.G Bartlett Infection Disease Therapy 2002
International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 307-310
Pediatric Dosage Hand book
Principles And practice of Infections Diseases Sixth edition
热病 Guide to antimicrobial therapy 2001
NTUH Po-Ren Hsueh Bacterial Meningitis
台大内科学讲义 第二版
临床使用抗生素手册第二版 张进禄着
刘正义 细菌性脑膜炎 临床医学 1978(2)5:333-42
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