文 /　张顺浪　生物科技公司总经理
杨国卿　新光医院医事技术副院长

根据卫生署的资料，癌症一直高居台湾十大死因的第一位，癌症影响层面之广及所耗费社会成本之钜可见一斑。现在虽已有手术、化学治疗及放射治疗等各种癌症的疗法，但无论是在延长寿命或副作用方面都仍有大幅改善之空间。最近在国内外兴起一种自然杀手细胞（Natural Killer Cells，以下简称NK细胞，表现型为CD56+/CD16+/CD3-）疗法（1,2,3）之研究，虽然当前在大多数国家仍在临床试验的阶段，但从初步的结果及综合其他国家研究者之报告看来，NK细胞疗法在癌症之预防或治疗上的确可能具有许多优点值得大家关注及投入更多的研究（4,5）。各国之研究者对其开发的NK细胞疗法常赋予不同的名称，例如：BAK (BRM-Activated Killer）细胞、LANK（Lymphokine-Activated Killer）细胞、CIK (Cytokine-Induced Killer）细胞或ICK（Immune Killer Cells），这些尽管使用不同的称呼，其实指的都是以NK细胞为主的免疫细胞疗法。

　　NK细胞疗法简单的说，是一种利用高科技之细胞培养技术在短时间内于体外（Ex vivo）大量繁殖病人本身可以对抗癌细胞的NK细胞后再将其注入病人体内，直接提高病人本身之抗癌能力，达到抗癌、治癌目标的一种医疗技术。实际的做法是病人经医师仔细评估且判定适合NK细胞疗法后，从病人身上采集约30毫升之周边血液在符合GTP/GMP规范之无尘、无菌实验室进行连续14天的培养，在过程中以特殊之配方专门培养、增殖其中之NK细胞，使其数量增加达原先之数百倍甚至上千倍后再注入体内，直接提高NK细胞之数量进而达到治疗癌症之目的。

　　 NK 细胞是人体内第一道与生俱来的免疫防线（ Native immunity ）成员之一，也是对抗癌细胞或病毒最强、最有效的细胞 （ 6,7 ） 。与其他抗癌免疫细胞相比，例如毒杀性 T 细胞（ Cytotoxic T cells ）或树突细胞（ Dendritic cells ）， NK 细胞之毒杀性较强、较具广谱性、不受组织兼容性抗原限制（ MHC-Restriction ）且不需要致敏作用（ Primimg ）之启动就可直接发动对癌细胞之攻击。除此之外， NK 细胞还具有调节免疫能力及和神经系统交互作用之能力。然而这种细胞平常在体内之数量本来就不多，只约占血液中白血球的 2~6% ，再加上受到年龄、压力、不良生活习惯及其它环境因素等之影响， NK 细胞之数量及活性常随着年龄而逐渐变差，直接或间接促成癌症之发生或恶化；而临床上也常观察到癌症病人之 NK 细胞数量不足或活性下降之现象。自 1970 年代 NK 细胞被发现以来，免疫学家就认为如果能够大量繁殖 NK 细胞之数量并将其回输病人身上应可以达到抗癌、治癌及调节整体免疫系统之效果，这也就是 NK 细胞疗法的理论基础 。

　　 利用 NK 细胞疗法来治疗癌症有下列各种学理上之优势：一、 NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞，可直接杀死癌细胞抑制肿瘤的生长及扩散；二、 NK 细胞会抑制肿瘤附近新血管的增生，故可限制肿瘤取得所需要的养份进而限制肿瘤之生长；三、 NK 细胞可直接改善并调节患者之免疫力及神经系统，间接提高患者之生活质量；四、 NK 细胞会分泌一种叫做 b -endorphin 的脑内啡 （ 4 ） ，可减少病患之疼痛令病患有愉悦感，间接提升生活质量；五、副作用低或几乎无副作用。总结多年来累积之临床观察及经验，免疫杀手细胞疗法可用于多种癌症，尤其对肺癌、淋巴癌、食道癌、乳癌、肝癌等血流旺盛且血管较密集地区之癌症较有效，此外对脑瘤也可能有效。虽然癌症各期之病人都无使用禁忌，但 NK 细胞疗法对大体积肿瘤可能效果不彰（尤其是直径大于 5 公分 以上之肿瘤），此时可以考虑合并手术疗法、化学治疗或放射疗法，先将大肿瘤切除或变小后再配合使用 NK 细胞治疗。理论上 NK 细胞疗法对于已扩散的癌细胞或预防复发应可有所助益。

　　 至于癌症之治疗需要多少次的 NK 细胞疗法，则需依个人之状况及癌症之种类而定。对一般癌症的病人而言，大约需要至少 6~12 次之 NK 细胞注射后，在癌症指数、生活质量或肿瘤大小等方面才会有较明显的效果。由于是使用病人自己的细胞，所以不会有排斥现象或被捐血者感染之风险。从文献上及实际临床试验的结果看来，这是一种非常安全、几乎无不良副作用（只有约 1% 的病人会有 38 ℃ 以下轻微发烧之现象 （ 4 ） ）的医疗技术、也不会妨碍或干扰既有疗法的一种免疫医疗技术。癌症病人在经过 NK 细胞治疗后，多数会自觉在体力、睡眠及食欲等有所改善，虽然这些都可以有学理上的解释，文献上也有类似的报导，但这仍需要进一步的临床试验来确认。另外必须说明的是 NK 细胞与妇女早期流产有关，这是妇女在接受治疗时需要格外考虑的 （ 9 ） 。

　　使用 NK 细胞疗法之效果会受到一些免疫抑制药物或疗法之干扰，例如类固醇、化疗药物及放射治疗等，会使得 NK 细胞之培养不易达到理想的数目。所以如果要进行化、放疗之疗程，建议在化、放疗停止后之 4~6 个星期后再接受 NK 细胞之治疗。

参考文献：

1.   Klingemann HG, Martinson J. Ex vivo expansion of natural killer cells for clinical applications. Cytotherapy. 2004;6(1):15-22.
2. Woan K., Reddy V. Potential therapeutic role of natural killer cells in cancer. Expert Opin Biol Ther. 2007 Jan;7(1):17-29.
3. Seino K, Motohashi S, Fujisawa T, Nakayama T, Taniguchi M. Natural killer T cell-mediated antitumor immune responses and their clinical applications. Cancer Sci. 2006 Sep;97(9):807-12. Epub 2006 Jun 29. Review.
4. Ebina T, Ogama N, Shimanuki H, Kubota T, Isono N. Life-prolonging effect of immunocell BAK (BRM-activated killer) therapy for advanced solid cancer patients: prognostic significance of serum immunosuppressive acidic protein levels. Cancer Immunol Immunother. 2003 Sep;52(9):555-60.
5. Ebina T. Non-small cell lung cancer--immunocell BAK (BRM activated killer) therapy. Nippon Rinsho. 2006 Jul;64(7):1339-44.
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   Expert Opin Biol Ther. 2006 Oct;6(10):967-70. Review
7. Arnon TI, Markel G, Mandelboim O. Tumor and viral recognition by natural killer cells receptors. Semin Cancer Biol. 2006 Oct;16(5):348-58. Epub 2006 Jul 7. Review.
8. Richards JO, Chang X, Blaser BW, Caligiuri MA, Zheng P, Liu Y. Tumor growth impedes natural-killer-cell maturation in the bone marrow.
   Blood. 2006 Jul 1;108(1):246-52. Epub 2006 Mar 23.
9. Yamada H, Kato EH, Kobashi G, Ebina Y, Shimada S, Morikawa M, Sakuragi N, Fujimoto S. High NK cell activity in early pregnancy correlates with subsequent abortion with normal chromosomes in women with recurrent abortion. Am J Reprod Immunol. 2001 Aug;46(2):132-6.