文 /　中山医学大学附设医院心脏科 杨宗元医师 翁国昌主任

高血压患者族群庞大，仍然是门诊慢性病人之大宗，须长期服用降压药物控制。因高血压患者易加速动脉硬化的过程，增加心血管疾病的风险，及中风、心脏衰竭、周边血管疾病、与肾病变等并发症，故要积极控制血压，以期达到治疗目标，将可减少中风的发生率约40%、心肌梗塞25%、心脏衰竭50% [1]。虽然高血压患者接受治疗的比率增加，但真正达到治疗目标的比率仍然偏低的欧美各国其高血压患者达到治疗目标仅约2-3成，开发中国家或未开发地区尤甚。换言之，这群数量庞大的患者多接受不适当的治疗。分析患者其治疗成效不佳的原因很多，包括患者本身的动机不强、对疾病认知不够、或过量摄取盐分与酒精，甚至有些人是属于低肾素（low-renin）或肾功能不全引起的高血压。但医师也是很大的关键，例如没有量得正确的血压、或同时给予相拮抗的药物（如NSAID）、亦或剂量不足、复方组合矛盾等。因此如何改善患者服药的顺从性，并进一步达到高血压的治疗目标，是吾辈现今的重要课题。

　　虽然所有高血压药物均有降压的疗效，但是在临床的应用上通常不会选择单一种、高剂量的高血压药物来治疗。因为这种策略会增加药物的副作用，使患者服药的顺从性下降。例如高剂量的钙离子阻断剂(the dihydropyridine-type) 容易生成下肢水肿的问题，因此当前多合并多重的高血压药物来治疗。且高血压的病因十分复杂，要达到理想治疗成效通常需投予多重药物。后来更多新的研究统计也指出，半数以上的高血压患者要达到治疗的目标<140/90 mmHg需要合并2种以上的药物来治疗。若是同时并有糖尿病或慢性肾病等高危险族群，其高血压治疗的目标甚至要<130/80 mmHg。因此JNC 7 Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)>

　　那么复方的高血压药物应如何搭配呢？实证医学上证实并有糖尿病、慢性肾病、心肌梗塞、或心脏衰竭的患者，首选为ACEI或ARB(若患者对ACEI耐受性不佳)。若并用利尿剂（thiazide-type diuretic）效果更佳。因此利尿剂的角色再度受到重视[2]。ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) 研究报告指出，55岁以上的高血压患者若有合并一个以上的心血管疾病危险因子，那么起始的药物治疗选择利尿剂thiazide-type diuretic 与另一组选择钙离子阻断剂calcium channel blocker (CCB) 或血管张力素转换?抑制剂angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor同样可以预防心血管并发症。

　　因此，当前固定复方的高血压药物通常包括ACEI合并利尿剂、或ARB (angiotensin receptor blocker )合并利尿剂、或ACEI合并钙离子阻断剂。大体而言，ARB的耐受性佳，与对照组接近，并能够达到临床疗效。再搭配低剂量的利尿剂(thiazide-type diuretic)，减少其高血糖、高血脂、及低血钾的副作用。所以这样搭配的复方药物就应运而生，成为当前与未来的焦点，也是国内当前最普遍采用的复方高血压药物。

　　高血压的起始治疗上，采用固定复方的药物的确能有效的降低血压。其病理生理学机转上的根据，是因为高血压患者通常会活化体内的renin-angiotensin system (RAS) 以及体液储留。所以采用该固定复方的药物ACEI或 ARB可拮抗前者，利尿剂可拮抗后者。而该复方药物除了具降低血压的作用外，抑制renin﹣angiotensin system (RAS)则是另一个保护肾脏的机转。在治疗高血压并糖尿病患者上，可预防蛋白尿及糖尿病肾病变[3]。若是糖尿病肾病变较晚期的病人，则可能需要较高的剂量。文献指出，肌酐酸浓度serum creatinine levels <3 to 4 mg/dL>

　　另外，ACEI合并钙离子阻断剂的复方，在治疗高血压并糖尿病患者上也具有保护肾脏的功效。即使是没有糖尿病的族群亦同，其降压效果好，没有明显周边水肿的副作用，也能改善纤维蛋白溶解的功能fibrinolytic function，减少心血管梗塞事件[5,6]。CAF?研究报告更指出，合并治疗中的amlodipine更可减少中央主动脉的脉差(central aortic pulse pressure)，这将可进一步降低心血管疾病的风险。而有心肌梗塞或心脏衰竭的患者，另外可选择乙型阻断剂(beta blocker)合并利尿剂的复方药物。ATTACH文献证实该复方药物也具有同样疗效. 且符合需合并利尿剂的建议准则[7]。

　　临床操作上，若病人对该复方药物反应不佳，则下一步治疗策略可选择其他种类的复方药物，或把复方换成独立分开的药品并增加剂量。当然，也可以选择添加第三种药物 [8]。

　　吾人最近与多家医学中心合作，从事台湾本土高血压患者的用药研究，比较低剂量固定复方药物与单一种高血压药物的差别，探讨两者的临床功效与耐受性。共网罗了102位轻度至中度的高血压病人，采取双盲随机的方法分成两组，分别接受固定复方Amtrel (amlodipine/benazepril 5/10mg) 半颗或amlodipine 5mg一颗，每日服用一次，为时八周，并记录坐姿与站姿血压。中间若血压无法得到控制（SBP/DBP>140/90），则药物剂量加倍。最后统计结果发现，复方组血压控制良好的有56.0％（28/50），单一种高血压药物这组的有46.2％（24/52），副作用两组并无统计学上之差异。服药中断率在复方组是0％， 单一种高血压药物这组的有5.4％，可见得低剂量固定复方药物的临床功效佳，且耐受性好。

　　综上所论，固定复方高血压药物的确具有许多优点，可同时降低收缩压与舒张血压。且其剂量较低，与高剂量的单种药物具有同样疗效，但前者较没有后者高剂量下的副作用。另外固定复方的高血压药物有其便利性、用药单纯化、一天一次、顺应性高、且降压效果具协同作用、更有效、快速、便宜、安全、耐受性佳、长期预后上也有助益，是高血压治疗上另一种新选择。

Reference

• Neal B, MacMahon S, Chapman N, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000;356:1955﹣1964.
• Basile JN. Fixed-dose combination therapy in the treatment of hypertension: ready for prime time.[comment]. [Comment. Editorial] Southern Medical Journal. 100(4):343-4, 2007 Apr.
• Burnier M, Zanchi A. Blockade of the renin﹣angiotensin﹣aldosterone system: a key therapeutic strategy to reduce renal and cardiovascular events in patients with diabetes. J Hypertens 2006; 24:11﹣25.
• Weir MR. The role of combination antihypertensive therapy in the prevention and treatment of chronic kidney disease. [Review] [53 refs] [Journal Article. Review] American Journal of Hypertension. 18(4 Pt 2):100S-105S, 2005 Apr.
• Coca A. Manidipine plus delapril in patients with Type 2 diabetes and hypertension: reducing cardiovascular risk and end-organ damage. [Review] [62 refs] [Journal Article. Review] Expert Review of Cardiovascular Therapy. 5(2):147-59, 2007 Mar.
• Journal Article. Multicenter Study. Randomized Controlled Trial. Research Support, Non-U.S. Gov't] International Journal of Clinical Practice. 60(3):265-74, 2006 Mar.
• Papademetriou V. Hainer JW. Sugg J. Munzer D. ATTACH Study Group. Factorial antihypertensive study of an extended-release metoprolol and hydrochlorothiazide combination. [Journal Article. Multicenter Study. Randomized Controlled Trial. Research Support, Non-U.S. Gov't] American Journal of Hypertension. 19(12):1217-25, 2006 Dec.
• Ragot S. Sosner P. Yau C. Brunel P. Herpin D. Management in general practice of hypertensive patients poorly controlled with a fixed-dose renin-angiotensin system inhibitor and diuretic combination: results from a French national survey. [Journal Article] Journal of Human Hypertension. 20(6):407-18, 2006 Jun.