文 /　台北市景美医院心脏内科 潘亚峰医师

前言

　　高血压是心血管健康的重要威胁之一，治疗高血压的新观念其实自从1998年JNC-6 (1) 公布以来, 就宣导----不能局限在血压的数值上，而要针对病人的整体心血管病史的完整涵盖，是否同时具备其它诸如糖尿病、血脂肪异常、抽烟、家族史等危险因子评估，也要进一步瞭解病患既有的心血管合并症∕器质受害程度，来决定治疗高血压的策略及药物种类。治疗高血压可以减少长期心血管受损程度及并发症。 2003年JNC-7(2) 针对当时累积临床实证提出进一步导引及建议，认为高血压的药物治疗当中, Thiazide之类的利尿剂常是第一线的选择，尤其是非复杂性的高血压，当第二种药物势不可免时，多种药物的合并往往是必需时， 参考病人的特殊风险及适应症再添加其它类的降压药物。

　　但是在临床经验上，单纯高血压的患者毕竟终究是较少(约少于五成)，往往患者并有其它多项相关因子〈如糖尿病、中风、高血脂、肾脏病、心衰竭及周边动脉疾病〉，常常需要多种药物合并治疗，以达到符合治疗指引的建议数值，这时合并疗法除了1+1+1…一项一项添加之外，相当增添麻烦，不可避免会影响病患配合意愿及增加医疗成本负担，固定比例的复方药物治疗会脱颖而出，也就不足为奇，但是这样的合并疗法是否禁得起实证医学的考验，自从2003年之后有多项临床研究接续发表，可以作为临床用药的重要参考依据。以下将针对部分复方药物治疗高血压对心血管病，尤其是脑中风的影响，提出一些回顾及浅见。

1. 利尿剂+乙型阻断剂
　　以利尿剂作为治疗高血压的首选药物之一，已经历数什年而不坠，甚至一直延续至21世纪 JNC-7仍然为其背书，可想见它的重要性和物超所值，在历年来最大型的高血压药物比较研究ALLHAT (3) 为例，参与试验人数多达四万余，涵概各色人种，将分作3组(doxazosin那组不算):利尿剂(chlorthalidone)一组, CCB(amlodipine)一组, ACEI (lisinopril) 一组 ，来捉对比较常规药物(利尿剂, 乙型阻断剂) 和所谓新型药物(CCB, ACEI) 在长期(五年)治疗高血压的成果。结果以利尿剂为主的常规组, 比起另外两者竟然并不逊色 (在致命或非致命等主要心血管事件) ，次级目标如中风或心衰竭的发生甚至低于ACEI组。另外在瑞典展开的类似研究STOP 2 (4)，比较常规组(利尿剂+乙型阻断剂)与ACEI, CCB作为比较, 也有部分结果类似。

　　利尿剂+乙型阻断剂复方早已问世多年，尤其是以Atenolol为乙型阻断剂的主要代表，虽然降压效果显着，但越来越多的证据并不支持作为第一线的高血压治疗药物，英国高血压学会(BHS)及NICE机构甚至在2006年更改准则(5)，将乙型阻断剂全部降至前三线以外，认为乙型阻断剂(至少是Atenolol)长期使用并无法降低心血管病并发症，又会增加代谢异常(糖尿病及血脂肪异常)等状况，如与利尿剂合并使用时，后者风险更为明显，因此前途堪虞，但是Atenolol以外的乙型阻断剂尤其是Metoprolol，Bisoprolol，Carvedilol与利尿剂的组合是否也有类似厄运，仍待进一步的临床数据来翻身。

2. Diuretics+ACEI
　　在高血压控制及脑中风的预防上，单独使用ACEI并不如利尿剂，但是合并两者之后，控制及预防效果大幅增进，事实上这种固定复方早已问世，而且禁得起临床实证医学以及学理上的依据，利尿剂可能引起Renin/ Ag II的上升，正好可以被ACE I 所部份拮抗，因此一般认为在降低血压，减少脑中风这几方面，利尿剂的常规治疗比起CCB(amlodipne)或ACE I(Lisinopril)至少是不相上下或些微胜出，对于ALLHAT的设计，学界质疑不少(尤其是Add-on策略与实际临床应用有些出入)，但是在65岁以上及黑色人种利尿剂降压效果卓越，合并Diuretics+ACEI药物治疗，既符合指引又可扩大适应症范围---诸如糖尿病，郁血性心衰竭，慢性肾脏病…等皆宜。

　　 利尿剂及ACE I的合并疗法，例如:Indopamide+perindopril，在PROGRESS研究(6)显示, 单独使用ACEI(periodopril)仅能降低5%中风率, 若是合并利尿剂及ACE I更能加强降低中风效果达43%，提出两种药物合并的实际成证，也持续被后来2006年BHS/NICE治疗指导所采纳。

3. CCB+ACE I
　　两者都具备血管扩张的能力，组合之后可以有更好的降压效果，而且在近年来的实证医学上呈现亮丽成果，其中经典的就是ASCOT Trial (7)，以Amlodipine (+perindopril) 与Atenolol + Thiazide两组追踪比较5.5年以后，虽然血压控制程度旗鼓相当，但是诸多终点事件呈现明显差异，以CCB为基础这组总死亡率比令一组Atenolol + Thiazide较低14%，心血管病事件(nonfatal MI/fatal CHD)较低10%，中风(致命或非致命)比较减少23%，所有冠心症事件减少14%，CCB+ACEI合并效果可谓明显而卓越，BHS/NICE在2006年6月联合声明及发布高血压的新准则，已经替CCB +ACE I 的合并背书，列为优先合并的选项之一，可以说是相当受到ASCOT Trial的影响。

4. 利尿剂与ARB组合
　　对于不能忍受ACE I咳嗽副作用的病患，ARB是不错的选择，ARB加上低剂量的利尿剂生成加乘效果，对于高血压并有糖尿病、肾病变、并轻至中度心衰竭的病人也相当适用，因此多家原厂ARB都有附带低剂量利尿剂(Thiazide)的固定剂型上市，是较晚上市，但是也是种类最为齐全。LIFE trial (8)算是其中经典，针对高血压并有心肌肥厚病患，追踪比较4年以上，ARB(Losartan)或ARB加上利尿剂(thiazide) 治疗比起乙型阻断剂(Atenolol)并利尿剂更能减少25%的中风率、糖尿病发生率，11%的心血管死亡率，而且心肌梗塞发生率与乙型阻断剂这对照组并无差异，如果针对其中ISH(单独收缩压过高大于160mmHg舒张压低于90mmHg)作进一步分析，Losartan这组中风率较atenolol降低约41%，心血管死亡率低46%，总死亡率约低28%，针对这样显着效果，FDA在2005年4月核准这样的固定复方(Hyzaar)可以应用在高血压并有心肌肥厚病患，作为降低中风危险的治疗，
算是利尿剂与ARB固定副方组合的先驱。

　　VALUE Trial (9)比较ARB(Valsartan)及CCB(Amlodipine)在高危险群高血压病患，因为两组终究在血压控制上效果有所差异(CCB这组平均控制率较高，而且比起Val.平均差异达到2.2mmHg)，因此解释上必须小心是药效差异或是血压差异所引起。ARB这组的确在新发生的糖尿病显着较低(有统计意义)，心衰竭发生率稍低(未达统计意义)，在脑中风(尤其是非致命性中风)及心肌梗塞率是不如Amlodipine，，但是在总死亡率，心因性死亡率两者并无显着差异。

5. CCB与ARB的组合
　　必须使用RAAS阻断剂治疗的高血压病患，并发糖尿病、心衰竭、慢性肾脏病，却无法忍受ACEI副作用，ARB是不错的选择，与CCB合并使用既能加强降压效果，减少后者引起水肿的副作用，又可搭载ASCOT-BPLA的想像顺风车， 因此，也符合BHS/NICE治疗指导中的建议组合。可是临床上当前仍缺乏实际的数据佐证，相信不久将来这种合并疗法会有新资料公布，值得期待。

6. CCB 与statin的组合
　　虽然不是纯粹降压药物的组合，原本不在本文讨论之中，但是从ASCOT-LLA(10)的数据看来，CCB+statin不仅降低心血管事件率，脑中风的减少比照BB+diuretics(未用statin)降低44%，若以纯粹statin使用来分析(不论是CCB或BB)平均脑中风减少27%。所以血压降低10%，胆固醇降低10%，就可以生成45%心血管事件降低，在日后的高血压治疗上，这群固定复方势必占有一席之地。

Reference
1. JNC-VI 1997 Arch Intern Med. 1997;157:2413-2444
2. JNC VII Report Prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure, JAMA 2003, 289:2560-2571
3. ALLHAT JAMA, Dec. 2002; 288:2981-2997
4. STOP 2 Lancet 1999;354:1751-6
5. BHS/NICE 2006 Jun available at www.nice.org.uk
6. The PROGRESS trial Lancet 2001;358:1033-41
7. The ASCOT trial Lancet 2005;366:895-906
8. The LIFE trial Lancet 2002;359:995-1003
9. The VALUE trial Lancet 2004;363:2022-31
10. ASCOT-LLA Lancet 2003;361:1149-58