文/TTY 癌症发展处杨思源药师

何谓奈米生物科技？

　　近代科技发展源自四百多年前，科学发展的两大趋势，一是朝巨视宏大的太空，无穷的宇宙之探讨，一是朝微观方向，在21世纪之前人类已有微小化科技的研究与应用，像在20世纪中期开始的电子计算机时代，此时美国知名的物理学家查理．费曼(Richard Feynman)首先提到微小化科技的观念，此后奈米科技逐渐萌芽。1990年时美国举办了第一届国际奈米科技会议，正式提出奈米材料学、奈米生物学、奈米电子学以及奈米机械学的概念，奈米医疗也开始受重视，当前生物技术结合了奈米研究，成为跨学门的另一新领域，这就是奈米生物技术的开始。预估全球由公元2000年估算未来10~15年间，奈米产品市场每年可达一兆美元左右，其中生技医药产值约占有1800亿美元左右。

　　我们常讲的”奈米 (nanometer)”是一个长度的单位。1奈米等于十亿分之1米(10-9 meter)，约为分子或DNA的大小，或只有头发宽度的十万分之一。奈米结构的大小约为1 ~ 100奈米，即介于分子和次微米之间。在如此小的尺度下，古典理论已不敷使用，量子效应（quantum effect）已成为不可忽视的因素，再加上表面积所占的比例大增，物质会呈现回异于巨观尺度下的物理、化学和生物性质。以无人不爱的黄金为例，当它被制成金奈米粒子(nanoparticle)时，颜色不再是金黄色而呈红色，说明了光学性质因尺度的不同而有所变化。

　　奈米生技可定义为在分子层次上来控制、修补、组装与遥测人类生体系统，所使用工具是以奈米装置及奈米结构为主。因此以材料观点而言奈米生技/医药技术有两种，一是非生物来源的奈米材料，包括奈米碳管、树状聚合物、奈米微粒等。另一则是来自生物体的蛋白质、核酸、脂质与视紫蛋白等；而其应用也是分为两大类，一种应用在非生物系统，如奈米机械组件、奈米电子组件、奈米光子组件以及奈米结构等。另一种则是用在与生物体有关的系统，如疾病治疗、诊断与检测、生物植入、仿生感测、基因治疗等领域。

奈米生技/医药相关技术相当广泛，包括有药物传输及标的给药、奈米微粒标签、奈米结构材料、奈米微粒识别细菌及病毒、奈米工程填充修补、细胞修复、农药、基因治疗及药物制程等。

药物传输及标的给药

　 若要提到奈米生技在药物传输的发展，当前临床使用较广泛及成功商品化的就属奈米级的“微脂体”药物携带系统了。 “微脂体”在希腊话中是”fat bodies”的意思，是一种由具有自行密合特性的脂质双层膜所组成的”奈米球”，其与细胞膜成份相同，在生物体内能被分解所以不具毒性，可包裹药物的选择性很大，能够符合各种不同的情况，进行各种应用。脂质膜主要由磷脂质所构成，磷脂质磷酸端为亲水性，脂质端为疏水性，所以可同时作为厌水性(hydrophobic)及亲水性(hydrophilic)药品的载体；亲水性药品可包覆在微脂体内的水溶液中，疏水性药品则可以包埋在微脂体的脂双层中。可把毒性高之药物包在微脂体中，一方面改变原来药物的动力学提高药物在血液中循环的时间、增加药物在肿瘤组织或发炎组织的浓度。另一方面药物因包裹在微脂体内，可减低药物对正常组织之毒害，减少不良的副作用。未来可在微脂体表面添加特定的细胞辨识物(cell-specific ligands)，来促进它和目标细胞的作用，达到药物的定点释放。

高度药物肿瘤组织蓄积，保护正常细胞、减少副作用

台湾东洋之微脂体技术研发史

　　台湾东洋多年前首先获得美国加州大学旧金山分校微脂体研究实验室主持人洪基隆教授之支持，投入微脂体制剂之研发，在台湾微脂体公司及美国Hermes Biosciences Inc.技术合作下已成功开发出微脂体药物，全球第三个由微脂体包覆的抗癌药物 liposomal doxorubicin（Lipo-Doxa）已于2000年在台湾上市，也是第一个由国人自行研发成功的微脂体药物。台湾东洋为全球仅此三家能将Liposome药物成功量产公司之一。此外，台湾东洋经由数个抗癌药物研发过程中更培养临床研究之实力，包括成立了研发专案评估小组、制剂研究小组、临床研究小组、查验登记小组、研发专案管理小组以及国际事业发展小组，形成台湾东洋之完整研发团队，包括由国外聘请回国之制剂研究专家，以及多年来培养之临床研究小组，再加上国内肿瘤专科医师之指导与支持，也奠定了少数台湾药厂研发能力的基础，当前还有数个微脂体新药正在研发中。

台湾东洋在1994年引进微脂体技术平台后，历经2~3年的制程、放大研究后，1996年开始进行第一个微脂体药物Lipo-Doxa的五项前临床研究，包括：（1）Pharmacokinetic study （2）Biodistribution study （3）Subacute toxicity（4）Anti-tumor efficacy study（5）Concurrent chemo-radiotherapy therapy study。

第二届药物科技研发银质奖

1997年开始至今陆续在国内多家医学中心运行数十个临床试验：一项Phase I and pharmacokinetic study、一项Hepatocellular carcinoma study、五项Breast cancer study、二项Ovarian cancer study、一项Head and Neck cancer study、一项CTCL study。试验结果多发表于知名国际期刊及国、内外医学会，尚有数篇文献进行投稿，及陆续整理资料发表中。Lipo-Doxa因深具科技研发之指针意义，而荣获九十一年度卫生署第二届药物科技研发银质奖。

由于特殊Liposome制造技术及完整的前临床、临床试验资料更是突显Lipo-Dox的独特性，近年来成为各国药厂相继指名询求合作对象，已进行出口各亚洲国家事宜，包括：日本、韩国、印尼、新加坡、中国、马来西亚…..等，2003年10月已于泰国上市，中东欧及南美洲国家业已洽谈中。

创建大批量微脂体自动化生产设备

　　台湾东洋在多年微脂体制剂研究与制程研究上已经累积许多经验，尤其是如何将微脂体药物从最早期实验室小规模制造提升到符合cGMP工厂生产及大批量制造方面更是花费了数千万资金、近三年时间始创建此技术，为少数能将产品成功量产之公司。配合国内生技产业的发展需求，金属中心与台湾东洋药品公司合作开发「大批量微脂体自动化生产设备」，当前已进入第二批次生产，它可以提升常规产值的五倍，是一套高精密制药设备，也为我国设备业者开拓另外一片生机。

　　金属中心运行长黄文星表示，「生技产业」是政府两兆双星计画的重点产业，大批量微脂体自动化生产设备的研发成功经验，强调集成国内各机械配件业者，以「策略联盟」的方式，结合团队的力量来服务广大市场需求。计画主持人郭献南指出，为完成此构想，特别集成金属中心研发人员及国内专业生技零组件厂商，共同为台湾生技制程设备技术开发能力而努力，经过精密集成共同开发完成，为台湾生技自动化树立一个新里程碑。

　　由于微脂体为奈米级药物，同时要符合制药cGMP规范，所以在制程及设备技术的研发都面临相当严苛的挑战。整套设备为中日合作建置，开发期间计画团队不但结合国内生技设备业做系统的全面研究及设计，与台湾东洋的研发及现场生产人员作制程沟通，甚至远到日本测试接收前段硬件，终于完成量产试制。

台湾东洋Liposome发展策略

　　台湾东洋规划以微脂体药物研究为未来发展重点，微脂体技术也将成为台湾东洋建构之核心能力之一，早期经过多年之研发已创建相当多基础经验，除了新产品上市外，专利技术研究也已完成。未来短期目标将以研究新微脂体药物为主，藉以奠定微脂体技术在台湾的稳定发展，并为中期之免疫微脂体(immunoliposome)开发培训人才与创建经验。中期研发目标为免疫微脂体药物之开发，免疫微脂体药物对于药物标的治疗提供更佳疗效与更低毒性之疗法。微脂体在未来医药上的应用，除了上面所述的领域外，还包括疫苗的发展、基因治疗上的运用、抗病毒药物的运送、人造血球、免疫调控药剂、过敏疾病的减敏剂、图象显影剂等的使用。药物原料的使用范围，可以从小分子的药物、放射线同位素、oligonucleotides、到大分子的蛋白质和基因。长程微脂体发展计画将规划以上技术作为研究目标。

药物载体的临床应用

　　微脂体因为在血液的半衰期增加，微脂体到达血管外的肿瘤或发炎组织的机会就增加，这也就是微脂体包裹的药物，比起原来的药物来得有效的一个主要原因。利用微脂体的剂型，来降低药物毒性，也是它被看好的另一个原因。一般抗癌药物都有累进的蓄积毒性，微脂体的剂型可以提高原先药物毒性的耐受性，使得抗癌药物的使用更加灵活，将来可以增高单一药物的累积使用剂量，或合用其他抗癌药物或配合放射线治疗使用。由于技术及知识的成熟，近十年利用微脂体发展抗癌及抗霉菌药物的结果显着。例如，微脂体小红莓可以减少对心肌的损伤，但不会降低其抗白血病或淋巴肉瘤的活性。以微脂体包覆Amphotericin B后，非但不会减低其抗霉菌的效果，而且可以减少对心肌、肾脏及神经的毒性。

　　另外，在癌症的化学治疗上，一直存在着二个难题，即无法避免抗癌药物对一般细胞的伤害，以及无法增加到肿瘤部位的药量。为了增加微脂体的目标组织的专一作用，专家们已经可以在微脂体上面，添加cell-specific ligands，来促进它和目标细胞的作用，使癌细胞增进吞噬微脂体能力，达到药物的定点释放，以降低抗癌药物对一般组织的非特异毒性，并增进抗癌功效。一般来说，使用单株抗体或用ligand共价键结到微脂体上，再经细胞表面的受体或抗原辨认，而进入特定的细胞。这种免疫微脂体(immunoliposomes)比起单株抗体本身，或是免疫毒蛋白(immunotoxins)的疗效更佳好。

微脂体的未来展望 

　　药物释放的技术以微脂体为例，它们在制药或生物技术的产业发展上，具有独特的地位。因为新药的开发通常需要高额的研究经费，但是对于已经上市的药物，藉由剂型的改变，能够有效增进药物的作用，它在研发上所需的人力、财力和时间，相对来说就非常地经济。

　　微脂体在未来医药上的应用，除了上面所述的领域外，还包括疫苗的发展、基因治疗上的运用、抗病毒药物的运送、人造血球、免疫调控药剂、过敏疾病的减敏剂、图象显影剂等的使用。药物原料的使用范围，可以从小分子的药物、放射线同位素、oligonucleotides、到大分子的蛋白质和基因。

　　当前国外所研发上市的三项微脂体药物包括liposomal daunorubicin, doxorubicin及amphotericin B在全世界之临床使用有逐年增加情形，免疫微脂体在美国将进入人体试验阶段，以免疫微脂体作为抗癌药物之载体，对于标的治疗将成为一突破性技术。短期内免疫微脂体药物之研究与上市将是国外主要的研究方向。除了免疫微脂体运用于标的治疗外，基因治疗与疫苗运用也是国外生物技术研究方向之一。

参考资料：

• 化工信息与商情
• Clinical Oncology ,12:2-15,2000