文╱ 中国医药学院 叶士芃 医师

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma)又称桨细胞瘤(plasma cell myeloma)是一种源自骨髓桨细胞(plasma cell)的恶性肿瘤。正常的桨细胞负责制造存在人体所需的能对付千万种病菌的各式各样的免疫球蛋白。但在多发性骨髓瘤病人身上，癌化的桨细胞只能制造“单一”一种免疫球蛋白，称之为“单株蛋白”(monoclonal protein)。当单株蛋白大量释放到血液时，会造成血液过度粘稠，病人会感到头晕、视力模糊及血液不易凝固；此外，单株蛋白也可以沉积在身体许多器官，特别是肾脏，造成病人肾脏衰竭。另一方面，骨髓内癌化的桨细胞大量增生，也会造成骨髓无法发挥正常的造血功能，并造成骨骼侵蚀及骨质流失！因此，骨髓瘤病人也常有贫血、高血钙、骨头疼痛，甚至骨折。在过去没有有效治疗药物的年代，病人除了性命难保外，生活质量也受到了很大的影响。

　　早在1860年代，在西方医学的记录里，就已对多发性骨髓瘤这个病有详尽的描述，但一直到一百多年后的1960年，因为有Melphalan的问世，多发性骨髓瘤的病患才得以用药物控制疾病恶化。在1969年，Alexanian等学者发表论文指出Melphalan同时并用prednisone可以得到更好的治疗效果。在随后的30年中，发展出许多化学治疗配方，例如VAD、VBMCP、VMCP-VBAP及ABCM…等。虽然强度(intensity)增加许多，但整体而言，病患的存活率似乎没有比常规Melphalan加Prednisone(MP)来的高。因此，MP仍是当前治疗多发性骨髓瘤的标准治疗之一。由于病患使用MP之后，常有一段稳定期(plateau phase)，但在数月至数年之间，病情一定会再度出现变化。因此在1980年代，发展出使用高剂量Melphalan搭配自体造血干细胞移植或直接用异体造血干细胞移植来治疗多发性骨髓瘤。病患的存活率可以再获得改善，少数接受异体造血干细胞移植的病患甚至有机会可以完全痊愈。1990年代后，因为分子生物学的进步，许多具有完全不同作用机转的新药如Thalidomide，bortezomib等开始进行临床试验，并于近几年陆续有优异的成绩发表。本篇文章将就近10年治疗的新进展，特别是“移植”及“新药”部分作一简单的整理。

(一) 自体移植
　　高剂量化疗合并自体造血干细胞移植比起常规的化学治疗有更好的反应率(response rate)及存活率(overall survival)。许多大型的临床试验，例如IFM90 study(1996)、PETHEMA study(2001)，及MRC VII study(2003)都显示接受自体移植的病患存活率较高。由于医疗照顾上的进步，自体移植间的死亡率(transplant-related mortality)大都﹤5%。因此，高剂量化疗(建议用Melphalan 200 mg/m2，不建议用total body irradiation)合并自体干细胞移植已被视为多发性骨髓瘤的“标准治疗”之一。当前尚待解决的问题是：(1)最适的移植时机为何？第一线？或第二线？(2)何种病人需作移植？何种病人作了也没用(如第13对染色体有异常者)？(4)移植后是否须再加上其他药物(如，Thalidomide)来减缓骨髓瘤的复发？

(二) 异体移植
　　异体移植是当前发性骨髓瘤病患“治愈”的唯一方法。但由于多发性骨髓瘤病患的年纪大都超过60岁，异体移植的风险相当高，移植本身的死亡率就可能高达20-50%，除非病人年纪很轻，又有HLA完全相符的兄弟姊妹可捐赠造血干细胞，否则不建议异体移植。近几年来新发展出来的“迷你”异体移植(“mini” allogeneic transplantation)，虽然移植的风险低很多，但移植后的急、慢性排斥(graft-versus-host disease)都在50%以上，长期的效果仍有待评估。但对少数有“同卵双胞胎”(identical twin)的病患而言，同卵双胞胎移植(syngeneic transplantation)是可以考虑的一项有效的治疗，欧洲骨髓移植数据库(EBMT)的统计显示“同卵双胞胎移植”病患的存活率比其他的“自体”或“异体”移植都要好很多。

(三) 新药
　　近10年来，由于肿瘤生物学及分子生物学的快速进展，使我们对于骨髓瘤的癌细胞在骨髓的微环境(microenvironment)如何与其他基质细胞(stroma cell)交互，以及癌细胞如何透过细胞内的消息传递达到永生不死的途径，都有更深入的瞭解。因此，近10年中有许多新药上市，也有更多的新药正在做临床试验，以下稍作简单的介绍：

(1) Thalidomide与其他免疫调节剂(immuno modulatory drugs; ImiDs)：
骨髓瘤病患的骨髓内有明显血管增生的现象，而Thalidomide在体外实验中有明显的抑制血管新生的作用。因此，早在1990年代初，就有学者开始尝试用Thalidomide治疗多发性骨髓瘤并得到不错的成绩。当前，Thalidomide是多发性骨髓瘤病患复发的标准治疗。若搭配Dexamethasone及其他药物(如，化疗药物、或bortezomib)，效果更好。
此外，国外有许多临床试验正在进行利用Thalidomide作“第一线”的治疗，初步的结果相当的好，但长期的效果仍需再观察。

(2) Bortezomib(Velcade, ps341)：
bortezomib可以阻断骨髓瘤细胞中很重要的NF-kB消息传递路径，达到抑制癌细胞生长，诱使癌细胞走向凋亡(apoptosis)的目的。单独使用在复发或对先前治疗完全无效的病人，仍有30-40%的反应率。因此，在2003年美国FDA也接准通过在此类的病人。由于治疗效果很好，且对带有第13条染色体变异的病患也一样有效，bortezomib在国外也已在进行用于“第一线”治疗的灵床试验。初步的结果也很好，且完全不影响自体干细胞收集。

(3) 其他发展中的药物包括：
AS2O3，VEGF inhibitors，TRAIL/Apo2 lingcond (Apo2L)，fasnesyltransferase inhibitors(SCH-66336，R115777)，histone deacetylase inhibitor(SAHA)，Heat Shock protein 90 inhibitors…等。在2005年的国际骨髓瘤大会上，大会主席在一场骨髓瘤治疗展望的演讲中，提到上述许多新药的同时，几乎都加上“exciting”，“very exciting”等字眼，似乎对这些新药抱以很大的希望。

总结：
未来多发性骨髓瘤的治疗会走向“量身订做”的阶段，视每个病人表现出何种基因、蛋白，再造用最好的药物，达到最好的疗效，但却有最少的副作用，特别是上述几种新药互相组合(似AIDS的鸡尾酒疗法)，搭配常规的化疗移植，骨随瘤治疗的成绩可望有更近一步的突破。