台中荣民总医院 胸腔内科 沉光汉

关键词：分枝杆菌 ( Mycobacterium )
　　　　 非结核性分枝杆菌 ( Nontuberculous mycobacterium, NTM )
　　　　 肺结核 : TB

　　历年来肺结核 (TB) 的发生率占法定传染病的第一位，且其感染人数较AIDS、登革热、肠病毒及 SARS 的人还多。一般而言，AIDS 与 TB 两者是狼狈为奸，因 AIDS 的病患约 六~七成亦并发 TB，且其死亡率占第一位。
当前治疗 TB 的目的为: 1、治疗病人，2、减少 TB 感染给其他人。

　　用来治疗 TB 的药物可分为第一线与第二线的药物。 第一线的药物如 : Isoniazide (INH)、rifampicin 、ethambutol (EMB)、pyrazinamide、rifabutin 及 rifapentine。其服用期间约为六~九个月。 第二线的药物如 : levofloxacin、moxifloxacin、gatifloxacin、 streptomycin、kanamycin、amikacin、 prothionamide (T1312, TBN)、ethionamide、para-aminosalicylate (PAS)、cycloserine (CS)，这些药物大多用来治疗俱有多重抗药性的TB (MDRTB)。

　　由于在临床上，一次同时给予病人四种第一线的药物，在使用上较麻烦，因此已有 Fixed drug combination，其组合如下 :
1、 Rifater：含有INH 80 mg、rifampin 120mg、pyrazinamide 250 mg。
2、 Rifinah：含有INH 150 mg及rifampin 300 mg，或INH 100 mg及 rifampin 150mg。
在治疗时需先使用Rifater二个月后，再投与Rifinah四个月的疗程，若在治疗期间对 INH生成抗药性须再加上 EMB。

当前常规的抗TB药物的问题是 :
1、 服用药物的时间太长，需服用六~九个月。
2、 病人服药的顺从性不佳 。
3、 药物的副作用，如肠胃不适、肝功能障碍等。
4、 一旦病人无法口服药物时，缺乏其他给药的方式。

理想的抗TB的药物期望能达到：
1、缩短整个 TB治疗的疗程。
2、能增加病人服用药物的顺从性。
3、减少药物的副作用。
4、能早期杀菌或有微生物全清除的效果。

此外应用在TB的新药物还有：
1、Quinolone。
2、Rifamycin。
3、Gamma-interferon inhalation。
4、新的 vaccine。
5、免疫调节剂 (Immunomodifier) 如thalidomide。

Fluoroquinolones 类药物：包括moxifloxacin, levofloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin 与sparfloxacin

Fluoroquinolones用于 TB 的现况为：
1、用于第一线药物，缩短 TB治疗的疗程。
2、用于第一线药物，有副作用或不能使用时，辅助之用。
3、用于多重抗药性TB感染的病人。
4、对于 NTM 的治疗，特别是鸟型分枝杆菌。

　　 将Fluoroquinolones 类药物用来治疗TB的感染仍有争议性，因其容易生成抗药性，再者虽有效也易被滥用。在Fluoroquinolones中，特别是较后线的levofloxacin、moxifloxacin、gatifloxacin，在体内及体外试验结果，皆对TB的效果不错，而moxifloxacin 的早期杀菌效果 (EBA) 与INH类似，而整体的效果与 rifampicin 差不多。

Fluoroquinolones可否用于第一线抗结核的治疗，因而缩短 TB 六~九 个月的疗程?
　　1985 年Tsukamura等人首先将 ofloxacin 用于治疗 chronic， drug-resistant tuberculosis (AJRCCM)，1992年Kohno等人以ofloxacin替换EMB用于治疗 TB的病人，接着1993年，Mohanty与Dhamgaye 以 cipro替换 rifampin用于治疗 TB的病人。2001年 Lubasch等人，将 sparfloxacin 混合其他药物而缩短疗程，之后2002年在印度的 Tuberculosis research center 以ofloxacin替换EMB，使其疗程缩短至3~5个月，临床使用含ofloxacin的治疗使两个月的痰阴转率达92~98%。因此使用包括quinolone的治疗组合用以缩短疗程，似乎是指日可待。

　　依据药物敏感性试验及治疗的历史，MDRTB的治疗用药包括五种组成：即一个aminoglycoside针剂，一个quinolone，任何一个有效的第一线药物及两个第二线抑菌性药物。而在许多的quinolone药物中，ofloxacin对TB的EBA较ciprofloxacin佳，在新的quinolone中，moxifloxacin 和 gatifloxacin有较好的效果，且MIC仅为levofloxacin的 0.25倍，当前这些药物多用来治疗有抗药性的TB病人。

Sparfloxacin在TB可能的角色
　　以sparfloxacin 并用其他药物，治疗对TB有抗药性、或者对第一线药物耐受性不佳的病人；在1993~1999年进行为期6年的研究，总共有30个病人，治疗期约为2.5~4月，结果显示25个病人服药期满或完治，有 5个病人生成phototoxic 反应，另外有6个病人生成QT-prolong。因此，sparfloxacin不能用在第一线药物的治疗以缩短疗程。

Levofloxacin及Moxifloxacin
　　与INH相比，其杀菌效果更好，half-life 较长，而且AUC也较大，是一个比较理想的抗TB的药物。其化学结构上的 C8 有甲基，可减少抗药性及加强杀菌效果。

　　一般而言，若Ofloxacin一旦生成抗药性，病人预后就不好了；levofloxacin很多用于治疗TB的病人，其MIC为0.25~0.5 mcg/ml，常见的毒性有肠胃不适、神经的毒性，及皮肤的副作用。当前levofloxacin常用于TB的治疗，而moxifloxacin 用于TB的很少，并没有临床实验提供moxifloxacin的数据，只有动物实验的结果。

Quinolone 用于TB治疗的建议　
　　大致上说来，比较quinolone类药物治疗TB的效果为lomefloxacin < ciprofloxacin ≦ ofloxacin < sparfloxacin < moxifloxacin = gatifloxacin。
治疗的建议如下：
1、第一线药物因生成副作用停药时，可使用Ofloxacin或ciprofloxacin。
2、有抗药性疑虑或 MDRTB 时，最好使用levofloxacin、sparfloxacin或moxifloxacin，而sparfloxacin 除了对快速生长的分枝杆菌有效外，对鸟形分枝杆菌也有效。

Rifapentine在肺结核治疗上的角色
　　Rifapentine是一味命运乖舛的抗TB药。1986年被研发出来，期间因药厂并购等问题，直到2000年以后，研究才又开始。由于该药物half-life长，其代谢产物Desacetyl rifapentine也有疗效。Rifapentine有很好的EBA，与rifampin相当，更可维持　36-66小时；并且该药物还有post-antibiotic effect (PAE) 约104小时，只要每周服用一次，其总的治疗的有效期间为 3-6天。山地乡幅员广阔，且原住民爱喝酒，且服用药物的顺从性差，因此必须进行都治计画 (即送药到手、服药入口、吃了再走)；INH + rifapentine的PAE更可达到136.5小时 (5-6天)，而以2004年ATS的建议，INH + rifapentine一周一次的方法，或许可解决山地乡与原住民结核病的问题。另外Rifapentine + INH的组合有些病人会生成抗药，此与INH的抗药有关，亦即与病人N-acetyltransferase的表现型相关。

　　 而台湾历年来 (统计从民国73~89年) ，使用抗结核药物生成之抗药性有逐年升高的趋势。在民国86-89年的统计，单一药物抗药性比例最高的是INH的11.4%，其次是streptomycin (8.4%)及rifampicin (2.4%)任一种药物抗药性比例达到11.4%；而MDRTB仅有2.1%。故对于推广INH与rifapentine一周一次的方法时，须注意INH药物敏感试验的结果。而INH与rifapentine一周一次，使用两个月的方法，当前正在南非进行大规模的预防性治疗的试验，也许未来可大量运用于潜伏性肺结核的治疗。而对于活动性肺结核的治疗，未来也许会使用INH与rifapentine加上moxifloxacin一周一次的方法。

　　预估 2004年全球共约有 1993万个潜伏、发病及死亡的 TB 患者，而台湾当前只有治疗在发病阶段的患者。现阶段台湾尚未推行预防性的投药原因：
1、 肺结核的完治率不高 (台湾都只有75%)，还有待加强，更何况预防性的投药。
2、 由于大部份的民众皆接种过卡介苗，皮肤结合菌素试验的结果会受影响。
3、 缺乏其他的检查来发现潜伏感染的病患。
4、 预防性的投药必须服用INH六~九个月;而Rifampin + PZA 两个月，肝毒性又较大，因此世界卫生组织已将要撤销此两种预防给药方法。

　　但当前这些问题已逐步解决，推广潜伏感染的病患才能降低整个台湾的结核病盛行率。

　　Rifabutin (RFB)是另一种杀菌性的抗结核药物，当前多用在MDRTB的治疗。

　　最近有以INH、EMB、rifampin的老药制作成微粒新剂型 (liposome formulation)，可以提升治疗反应且减少副作用。现在使用EMB的half-lfe较低 (2.5小时)，运用微粒剂型可改善其药动及药效学作用，使其杀菌力提高3倍。吸入的rifampin微粒剂型可使肺内浓度增加1.5~1.8倍。将INH与rifampin用liposome包起来，仍然可达一周给药一次的目的。

　　为了减少潜伏、发病及死亡的 TB 患者，疾管局将号召医、药界总动员，在未来十年将TB 患者减半。

沉光汉医师之简历介绍

学历：
中国医药学院 医学系 毕业
中国医药学院 临床医学研究所 硕士毕业
中兴大学 分子生物研究所 博士班肄业

经历：
台中荣民总医院 胸腔内科 总医师
台中荣民总医院 急诊部 主治医师
台中荣民总医院 胸腔内科主治医师
疾病管制局中区防疫指挥中心 副指挥官
医策会PGY1访查委员
民国86年台中荣总最佳教学主治医师
民国93年台中荣总最佳教学主治医师

专科医师：
中华民国内科专科医师
台湾胸腔暨重症专科医师
台湾肺癌专科医师
中华民国急诊专科医师
中华民国重症专科医师
中华民国急救加护专科医师
高级救命术联合委员会(ACLS)指导员
美国FCCS( 基础重症) 指导医师

教职：
曾任 中台科技大学兼任讲师
侨光技术学院兼任讲师
现任 国防医学大学 兼任临床助理教授

专长：
胸部疾病
肺结核
分子生物学